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2018年获批的新药:涉及这13个新靶点

2019/3/29 19:04:32

 来源:新浪医药新闻 作者:newborn

很多生物医学研究以及新疗法的开发都集中于极少部分人类基因组,还有相当多与疾病相关的蛋白有待开发,这其中其实蕴藏了很多科研与商业机会。美国国立卫生研究院(NIH)启动的可成药基因组计划(Illuminating the Druggable Genome,IDG)旨在促成更多靶点研究。近日,IDG团队在《自然综述:药物发现》上发表了IDG计划系列文章中的第一篇文章,对2018年批准新药的机制新颖性进行了分析。

IDG计划团队成员跟踪了2018年美国、欧洲和日本首次批准的新药。根据原始文献和药品说明书信息,该团队共确定了39个具有作用模式(MoA)生物分子靶点注释的药物。在这里,该团队讨论了13个MoA靶点,这些靶点是2018年引入的新的分子药物靶点,之前没有相关的药物获批(见下表)。

这13个新的药物靶点中,有6个来自已建立的蛋白质家族:激酶(2个)、G蛋白偶联受体(1个)、酶(2个)、转运体(1个)。4个基于单克隆抗体(mAb)的药物靶向分泌性蛋白(生长因子、凝血因子、细胞因子、神经递质肽)。有2个蛋白是病毒源性的。

文章指出,从治疗领域的角度来看,肿瘤学、血液学疾病(癌症以外)和传染病都获得了3个新的靶点。肿瘤领域,larotrectinib是首个以原肌球蛋白受体激酶为靶点的药物,该药也代表了专门为肿瘤不可知适应症开发药物的首次批准。血液学疾病领域,caplacizumab靶向血管性血友病因子(vWF)治疗获得性血栓性血小板减少性紫癜(aTTP),该药是首个获得批准的纳米抗体。传染病领域,ibalizumab是一种单克隆抗体,靶向HIV进入T细胞所用的CD4共受体,该药是第一个获得批准用于治疗HIV感染的生物制剂。

中枢神经系统(CNS)疾病领域也有特别显著的进展,自20世纪90年代以来,首批具有新机制的偏头痛治疗药物获得批准,这些药物靶向降钙素基因相关肽(CGRP)信号通路,其中2个mAb药物fremanezumab和galcanezumab靶向CGRP,而erenumab靶向CGRP受体。

文章最后指出,在这些新颖靶点药物批准之前,10种人类蛋白的靶点开发级别类别为“Tchem”,也就是说,关于调节这些蛋白质的小分子的知识在公共领域是可以获得的。有3种蛋白被归类为“Tbio”,即具有很好的生物学知识但缺乏小分子注释。

附:IDG药物靶点分类

目前蛋白的分类主要是基于结构或者功能进行。对于靶点开发,基于靶点的开发情况(种类、数量等)进行分类会更有指导意义。因此,IDG基于靶点的开发状态(target development levels,TDL)把蛋白分为4类:

(1)Tclin:根据作用机制研究认为是药物靶点的蛋白。

(2)Tchem:受小分子化合物调节的蛋白(生物活性指标优于cut-off 值:激酶≤30nM;GPCR≤100nM;离子通道≤10uM;非IDG家族靶点≤1uM)。

(3)Tbio:经OMIM(在线《人类孟德尔遗传》)疾病表型或GO (Gene Ontology)注释收录的蛋白,或同时满足以下两个条件的蛋白:在PubMed的摘要中被提到超过5次,3个或以上的RIF (Gene Referenc Into Function)注释,或根据抗体百科全书(Antibodypedia)该蛋白已开发有超过50种抗体。

(4)Tdark:其他很少被研究和指征的蛋白。图1以环形图的形式呈现了各类蛋白(基于功能分类和基于靶点开发分类)的百分比。其中已开发为药物靶点的蛋白(Tclin)仅有3%,而能特异性运用小分子调控的蛋白(Tchem)少于10%,还有很多蛋白是潜在的药物靶点。

文章参考来源:

1、Novel drug targets in 2018

2、未来药物开发机遇—Druggable Genome